乳がんのホルモン療法-女性ホルモンの作用を抑えて再発を予防

監修者佐治重衡(さじ・しげひら)先生
京都大学大学院医学研究科 標的治療腫瘍学講座特定准教授
1968年岐阜市生まれ。1992年岐阜大学医学部卒業、東京都立駒込病院臨床・専門研修医、岐阜大学医学研究科院生、埼玉県立がんセンター研究所研修生、カロリンスカ研究所博士研究員、M.D.アンダーソンがんセンター短期留学、都立駒込病院乳腺外科・臨床試験科医長、埼玉医科大学国際医療センター腫瘍内科 准教授を経て、現在に至る。専門分野は乳がんに対する内分泌療法の臨床・基礎研究。エビデンスを創出するがんチーム医療の確立を模索している。

(名医が語る最新・最良の治療 乳がん 2011年11月25日初版発行)

女性ホルモンの作用を抑えて乳がんの再発を予防

 乳がんには女性ホルモンの影響で増殖するタイプ(ホルモン受容体陽性)があります。
 女性ホルモンの作用を抑える薬を用いて、再発を予防します。

女性ホルモンの影響で増殖する乳がんに対して行う治療法

 女性ホルモンは、女性らしい体つきにしたり、妊娠や出産などにかかわったりする大切な物質です。また、骨を丈夫にしたり、血液中の脂質を抑えて動脈硬化を予防したりする作用もあります。
 女性の健康にとっては、必要不可欠な女性ホルモンですが、こと乳がんにおいては、負の影響が知られています。がん細胞のタイプによっては、女性ホルモンの作用によって、増殖してしまうのです。
 乳がんにはさまざまなタイプがありますが、女性ホルモンの作用で増殖するのは、核のなかに女性ホルモンを受け入れる受容体(レセプター)が存在している(ホルモン受容体陽性)がんです。
 そこで、ホルモン受容体陽性タイプの乳がんに対しては、女性ホルモンの分泌を抑えたり、働きを止めたりする薬を用いて乳がんの増殖や再発を抑えるホルモン療法(内分泌療法)を行います。
 ホルモン受容体があるかどうかは、乳がん組織を調べればわかります。女性ホルモンにはエストロゲン(卵胞(らんぽう)ホルモン)とプロゲステロン(黄体(おうたい)ホルモン)の2種類がありますが、検査では両方の受容体を調べます。エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR、PR)の二つとも陽性の場合はもちろん、どちらかが陽性であればホルモン療法が有効な患者さんと判断し、治療を行います。ホルモン療法の対象となる患者さんは乳がん患者さん全体の約7割を占めています。
 ここでは、ホルモン療法の術後薬物療法について説明をしますが、最近では、「ルミナルA型」というタイプの乳がんの患者さんに対しては、がんの縮小効果を確認する意味も含めて、手術前にホルモン療法を始める術前薬物療法を積極的に行う流れになっており、術前にホルモン療法薬を用いることの有用性を実証するための臨床試験も進んでいます。

ホルモン受容体(レセプターと乳がん増殖の関係)

女性ホルモンはさまざまなルートに作用する

術後ホルモン療法の進め方

 ホルモン療法に抗がん薬や分子標的薬を加える場合もありますが、抗がん薬を加える場合は、抗がん薬治療から始め、それが終わった段階でホルモン療法を始めます。分子標的薬とは併用して治療を進めることができます。
 ホルモン療法に用いる薬には、抗エストロゲン薬、LH‐RHアゴニスト製剤、アロマターゼ阻害薬、プロゲステロン薬があり、それぞれ次のような特徴があります。

(1)抗エストロゲン薬


 本来のエストロゲンの代わりに、がん細胞にある受容体にくっつくことで、エストロゲンと受容体との結合を阻止し、がん増殖のシグナルを抑える薬です。代表的な薬にタモキシフェン(商品名ノルバデックスなど)があり、ほかにトレミフェン(商品名フェアストン)があります。
 閉経の前後で、エストロゲンを作り出す部位が大きく変わりますが、抗エストロゲン薬は、エストロゲンが作られる過程に作用するのではなく、がん細胞にエストロゲンが結合するのを止めるので、閉経前でもあとでも使うことができます。

(2)LH‐RHアゴニスト製剤


 閉経前は、エストロゲンは主に卵巣で作られます。このとき卵巣に「エストロゲンを作れ」と指令を送るのが性腺(せいせん)刺激ホルモン(GnRH)です。LH‐RHアゴニスト製剤はこの分泌を止める薬です。卵巣でエストロゲンが作られなくなれば、受容体があってもがん細胞は増殖できません。LH‐RHアゴニスト製剤は卵巣でエストロゲンが作られなくなる閉経後は使われず、閉経前の患者さんに使われます。
 主な薬にゴセレリン(商品名ゾラデックス)、リュープロレリン(商品名リュープリン、リュープリンSR)があります。ほかのホルモン療法薬は飲み薬ですが、LH‐RHアゴニスト製剤は注射剤となります。

(3)アロマターゼ阻害薬


 閉経後になると、エストロゲンは卵巣では作られなくなり、副腎(ふくじん)から出る男性ホルモン(アンドロゲン)が腫瘍組織や脂肪組織などにあるアロマターゼという酵素の働きでエストロゲンに変換されます。このアロマターゼという酵素の作用を防いでエストロゲンができるのを止めるのが、アロマターゼ阻害薬です。当然ながら、閉経後の患者さんに有効な薬です。
 アナストロゾール(商品名アリミデックス)、エキセメスタン(商品名アロマシン)、レトロゾール(商品名フェマーラ)があります。

(4)プロゲステロン薬


 もう一つの女性ホルモン、プロゲステロンとして働く薬ですが、乳がんに対してはその効果やメカニズムがよくわかっていません。再発や転移乳がんでほかのホルモン療法薬が効かないときに用いられ、メドロキシプロゲステロン(商品名ヒスロンH200など)があります。
 このほかに、新しいホルモン療法薬として、フルベストラント(商品名フェソロデックス)という注射薬が、2011年9月末に承認を受けました。これは、がん細胞にあるエストロゲン受容体の分解を促進する作用がある薬です。現時点での使用は、再発や転移乳がんに限られますが、それでも新しい薬として期待が集まっています。

●ホルモン療法に用いられる主な薬
一般名(商品名) 特徴 投与方法
抗エストロゲン薬 閉経前・閉経後どちらも用いる。
エストロゲンの働きを阻害する。
内服(毎日)
・タモキシフェン
(商品名:ノルバデックス)
・タモキシフェン
(商品名:タスオミン)
・トレミフェン
(商品名:フェアストン)
LH-RHアゴニスト製剤 閉経前に用いる。
卵巣からのエストロゲンの産生を抑える。
皮下注射(4週/1回もしくは12週/1回)
・リュープロレリン
(商品名:リュープリン、リュープリンSR)
・ゴセレリン
(商品名:ゾラデックス)
アロマターゼ阻害薬 閉経後に用いる。
アンドロゲンからのエストロゲンの合成を阻害する。
内服(毎日)
・エキセメスタン
(商品名:アロマシン)
・アナストロゾール
(商品名:アリミデックス)
・レトロゾール
(商品名:フェマーラ)
プロゲステロン薬 ステロイドホルモンバランスなどに影響(作用メカニズムは完全にはわかっていない)。 内服(毎日)
・メドロキシプロゲステロン
(商品名:ヒスロンH200)

ホルモン薬の作用するしくみ

タモキシフェンとエキセメスタンの比較試験

閉経前は抗エストロゲン薬閉経後はアロマターゼ阻害薬

 ホルモン療法薬の選択のポイントは、閉経前か後かということです。
 閉経前はほとんど卵巣でエストロゲンが作られていますから、「作れ」と指令するホルモンを抑制するLH‐RHアゴニスト製剤が効果的です。その際、「乳癌(がん)診療ガイドライン治療編2011年版」では抗エストロゲン薬のタモキシフェンを併用する方法も推奨されています。
 閉経後は通常アロマターゼ阻害薬を使います。3年以内に再発するリスクについて比較した臨床試験によれば、タモキシフェンよりアロマターゼ阻害薬のほうが約13%抑えられることが確かめられています。
 治療が閉経前から閉経後にまたいだ場合は、タモキシフェン±LH‐RHアゴニスト製剤を使用後にアロマターゼ阻害薬を用います。2~3年タモキシフェンを使ったあとに、アロマターゼ阻害薬に移行することも、有用な治療法です。

治療の進め方

 事前の病理検査で女性ホルモンの受容体の有無を調べます。検査で受容体が多いとわかれば、ホルモン療法を行います。閉経前とあとでは使う薬、使う期間が違ってきます。

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