胃がん治療ガイドラインで推奨された治療法とその根拠

胃癌治療ガイドラインの第5版では、外科的手術、内視鏡的切除、化学療法の各分野で大きな改訂が

　「胃癌治療ガイドライン」が改訂され、第5版が2018年1月に刊行されました。ガイドラインの改訂が必要になるのは、新たな治療法の有用性や安全性が証明されたり、これまで標準治療とされていた治療の有用性や安全性が否定されたりするためです。新たに有用で安全な治療法が登場すれば、それを行うことを推奨する必要がありますし、従来の治療法の有用性や安全性が否定されれば、行わないことを推奨する必要があります。第5版には、2017年3月までに発表された多くの臨床試験の結果が反映されています。外科手術で重要なランダム化比較試験や内視鏡的切除の前向き検証試験の結果が明らかとなり、さらに化学療法では多くの新しい薬が登場したことでレジメンの変更がありました。近年は、胃がんを対象とした化学療法の臨床試験が盛んに行われるようになり、化学療法分野が急速に進歩し始めています。

標準治療の対象とならない患者さんのために必要なCQ

　ガイドラインで推奨されている治療は、すべての患者さんに推奨される、と考えられている人が多いかもしれません。しかし、実はそうではありません。ガイドラインの内容は、実際には半数程度の患者さんにしか当てはまりません。

　ガイドラインでは、臨床試験の結果に基づいて有用性と安全性が認められた治療法を推奨しますが、臨床試験の対象となるのは、一定の条件を満たした患者さんです。たとえば、年齢に関しては、JCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）の臨床試験の多くが75歳未満の患者さんを対象としています。したがって、年齢だけで考えても、75歳以上の人にとっては、直接的なエビデンスは明らかではないということになります。

　胃がんの罹患者数は約14万5000人ですが、70歳以上の人が8万2000人（2013年）で、現在はさらに増えていると考えられます。これから何年か経過すると、75歳以上の患者さんが半分程度を占めるようになると考えられます。つまり、年齢的に直接的エビデンスが明らかではない人が、半数程度を占めるようになるのです。

　さらに、臨床試験の対象となるためには、年齢以外にも、PS（全身の身体状態）が０か１の患者さん、腎機能障害や肝機能障害がないなどの条件に適した患者さんです。したがって、PSが2以上の人や、腎障害や肝障害がある人も、直接的エビデンスが明らかではない人たちです。

　このように考えてくると、ガイドラインで推奨されている治療法は、誰にでも推奨されるわけではないことがわかります。そういう患者さんにも対応するため、現在わかっている範囲で、まとめられたのがCQです。

　もちろん、全身状態や腎臓・肝臓機能などの観点からガイドラインで推奨されている治療を受けられる条件を満たしている患者さんに、あえてエビデンスのはっきりとしていない治療を推奨するべきではありません。

胃癌治療ガイドラインで新しく追加されたCQのポイントとは

　新しい治療法が登場し、議論のある部分に関しては、CQと「推奨文」という形でまとめられています。第5版の注目ポイントについて解説していきましょう。

CQの注目ポイント―外科的手術と内視鏡的切除

CQ1非治癒因子を有する進行胃がんに対して予後改善を目指す減量手術としての胃切除術は推奨されるか？

推奨文予後の改善を目指す減量手術を行わないことを強く推奨する

　根治手術の適応とならない胃がんの標準治療は化学療法です。しかし、そのまま化学療法を行うより、胃の切除手術を行ってがんの量を減らし、それから化学療法を行ったほうが予後がよくなるのではないか、という考え方が根強くありました。そのような手術を減量手術と言います。一方では、手術せずに最初から化学療法を行ったほうがよい、という意見もありました。そこで、両者を比較する臨床試験が行われた結果、化学療法前に減量手術を行っても生存期間の改善は見られない、ということが明らかとなりました。このため「減量手術を行わないことを強く推奨する」という結論になっています。

CQ4U領域の進行胃がんに対し、NO.10、11リンパ節郭清のための予防的脾摘は推奨されるか？

推奨文U領域の進行胃がんでは、腫瘍が大彎に浸潤していない場合、脾摘を行わないことを強く推奨する

　U領域というのは胃の上部（口側1／3）のことです。従来の標準的な手術では、脾臓に浸潤がなくても、潜在的な転移リンパ節を摘出して再発を予防する目的で脾臓の摘出を行っていました。それに対し、脾摘を行わなくても再発率や生存率は同様なのではないか、という意見があり、両者を比較する臨床試験が行われました。その結果、脾摘を行わなくても5年生存率には差がなく、脾摘を行うことによる有害事象は増えることが明らかになりました。こうした明確なデータが出たことにより、「脾摘を行わないことを強く推奨する」という結論になっています。

CQ11EMR／ESD適応病変（2cm以下の潰瘍所見を有さない分化型粘膜内がん）に対して、EMRとESD、どちらの内視鏡的切除法が推奨されるか？

推奨文EMR／ESD適応病変に対する内視鏡的切除法として、ESDを選択することを弱く推奨する

　内視鏡的切除の方法には、EMR（内視鏡的粘膜切除術）とESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）があります。小さな胃がんであれば、どちらでも治療成績に差はありません。しかし、がんが1cmを超えると、一括切除できる割合がEMRのほうが下がることが報告されています。また、EMRとESDの適応病変で、局所再発率がEMRのほうが高いというデータもあります。ただし、両者を直接比較したランダム化比較試験は行われていないため、「ESDを選択することを弱く推奨する」という表現になっています。

CQ12ヘリコバクター・ピロリ陽性例に対して、内視鏡的切除後のヘリコバクター・ピロリ除菌療法は推奨されるか？

推奨文ヘリコバクター・ピロリ陽性例に対して、内視鏡的切除後のヘリコバクター・ピロリを除菌することを弱く推奨する

　内視鏡的切除後にピロリ菌の除菌を行うか行わないかで、その後の胃がん発生に差があるのかどうかを調べた比較試験が日本で行われ、ピロリ菌の除菌によって発生率が下がるという結果が得られています。しかし、韓国で行われた同様の比較試験では、ピロリ菌の除菌によって発生率の低下傾向は見られたものの、有効性は証明されませんでした。複数の比較試験で検証できていないので、「除菌することを弱く推奨する」という表現になっています。

CQの注目ポイント―化学療法

CQ13切除不能進行・再発胃がんの一次治療において、フッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の併用療法を、投与方法や毒性プロファイルに応じて使い分けることは推奨されるか？

推奨文切除不能進行・再発胃がんの一次治療において、フッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の併用療法を、投与方法や毒性プロファイルに応じて使い分けることを弱く推奨する

　進行・再発胃がんの化学療法では、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム（製品名：ティーエスワン）やカペシタビン（製品名：ゼローダ）やフルオロウラシル（製品名：5-FU）といったフッ化ピリミジン系薬剤と、シスプラチンやオキサリプラチン（製品名：エルプラット）といったプラチナ系薬剤を併用する治療が推奨されています。どれを選択するかを考えるときに、投与方法が経口投与か点滴かといった違いや、どのような毒性が現れるのか、といったことで選んでもよいということです。実際には、多くのケースで、毒性が現れることにより、薬の量を減量したり、休薬したりしながら治療が進められることになります。柔軟に対応することが求められています。

CQ14切除不能進行・再発胃がんの一次治療においてタキサン系薬剤は推奨されるか？

推奨文切除不能進行・再発胃がんの一次治療においてタキサン系薬剤は、プラチナ系薬剤が使用困難な症例に対して条件付きで推奨する

　全身状態がよい元気な患者さんであれば、推奨される標準治療はフッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の併用療法です。しかし、全身状態が低下している患者さんでは、副作用の心配からプラチナ系薬剤が使えない場合があります。そのような場合に限って、フッ化ピリミジン系薬剤とタキサン系薬剤の併用療法を推奨するということです。タキサン系薬剤の副作用で最も注意が必要なのは好中球減少ですが、これは投与を中止すれば回復します。それに比べ、プラチナ系薬剤による腎機能低下は、投与を中止しても回復しない場合があります。そうした点からも、タキサン系薬剤のほうが使いやすいのです。

CQ19切除不能進行・再発胃がんの三次治療以降において化学療法は推奨されるか？

推奨文切除不能進行・再発胃がんに対して三次治療以降にはニボルマブやイリノテカンによる化学療法を推奨する

　従来は胃がんの化学療法に三次治療はなく、二次治療が終わると、もう治療法がありませんでした。その後、二次治療としてパクリタキセルとイリノテカンの比較試験が行われ、どちらも有効であったことから、どちらかが二次治療、残ったほうが三次治療に使われるようになりました。さらに、二次治療にパクリタキセルとラムシルマブ（製品名：サイラムザ）の併用療法が標準治療となったため、三次治療にイリノテカンが使われるようになっています。さらに、三次治療としてニボルマブ（製品名：オプジーボ）の有用性が証明されたため、新たに推奨されています。

CQ22高齢の切除不能進行・再発胃がん症例に対して化学療法は推奨されるか？

推奨文高齢の切除不能進行・再発胃がん症例では、患者の状態を慎重に評価し適切なレジメンを選択したうえで、化学療法を行うことを条件付きで推奨する

　高齢者の場合、化学療法によって得られるベネフィットと、副作用によるダメージのバランスを考えることが大事です。全身状態がよく元気がある患者さんは、高齢でも頑張って化学療法を受ける価値がありますが、みんながそうではありません。化学療法を受けることで得する人も、損する人もいます。しかし、どういう人が、どのような治療を受けるべきなのか、明確な結論は出ていないため、「患者の状態を慎重に評価し、適切なレジメンを選択」という柔軟な表現になっています。

CQ23胃がんの術後補助化学療法においてステージや組織型によって化学療法レジメンを選択することは推奨されるか？

推奨文胃がんの術後補助化学療法においてステージIIの場合はS-1単独療法を推奨する。胃がんの術後補助化学療法においてステージIIIの場合は、患者ごとにリスクベネフィットバランスを考慮し、S-1単独療法またはCapeOX療法などのオキサリプラチン併用療法を選択することを推奨する

　従来は胃がんの術後補助化学療法はS-1単独療法でしたが、カペシタビンとオキサリプラチンを併用するCapeOX療法の有用性が認められたことで、これが新たに加わることになりました。サブグループ解析を行うと、ステージIIIでCapeOX療法がよさそうなので、ステーIIではS-1単独、ステージIIIならCapeOX療法となっています。生存期間はどちらも同じ程度ですが、治療期間は、S-1単独療法が12か月、CapeOX療法が6か月です。

　今回の改訂には含まれていませんが、ステージIIIに対する術後補助化学療法では、S-1単独療法とS-1とドセタキセルの併用療法を比較する試験が行われ、併用療法が有効であるという結果が明らかとなっています。この治療法については、次回の改訂で掲載される可能性があります。

CQ25ステージIVのR0切除後症例に対して術後補助化学療法は推奨されるか？

推奨文ステージIVのR0切除後症例に対して術後補助化学療法を行うことを推奨する

　R0切除とは完全切除のことで、手術でがんをすべて取り切れたことを意味します。従来はステージIIなら術後補助化学療法はかなり効果的ですが、ステージIIIではやったほうが少しよいかな、という程度の効果でした。ステージIVではほとんど効果は期待できないので、再発が起きてから治療を開始すればよいと考えられていました。しかし、化学療法が進歩したことで、ステージIVでもがんを完全に切除できた場合には、術後補助化学療法の有用性が推測される、ということになっています。ステージIVに対する術後補助化学療法が推奨されたには初めてのことです。

CQ26切除可能胃がん症例に対して術前補助化学療法は推奨されるか？

推奨文切除可能胃がん症例に対する術前補助化学療法を、条件付き（高度リンパ節転移症例）で推奨する

　高度リンパ節転移があると予後はよくありませんが、術前補助化学療法としてS-1とシスプラチンの併用療法を2～3サイクル行ってから手術を行うと、良好な成績が得られています。ただし、これは比較試験の結果ではないため、条件付きの推奨となっています。化学療法があまり効かない場合には、術前補助化学療法をやるよりも、早く手術をしたほうがいいのですが、化学療法の効果が高くなると、術前補助化学療法を行うことで予後改善が期待できます。胃がんの化学療法が今後さらに進歩して治療効果がさらに高くなり、治療有効率が高くなれば、ますます術前補助化学療法で予後が改善する例が多くなると考えられています。

胃癌ガイドライン第5版クリニカル・クエスチョン一覧