ステージIIIの非小細胞肺がん　正確な評価と診断に伴う手術と術前術後の化学療法

監修：順天堂大学医学部呼吸器外科学講座主任教授　鈴木健司先生

2018.6　取材・文：町口　充

　早期の肺がんでは自覚症状が少なく、進行してから発見されることも多くあります。非小細胞肺がんでは、EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子などに対する分子標的薬が開発されており、手術ができない場合は薬物療法が行われますが、手術が可能なら、手術で完治を目指すのが基本です。肺がん全体の約8割を占める非小細胞肺がんでは、ステージI～IIIAの一部までは手術で完治を目指す治療方針がとられます。さらに術後は、がんの大きさが2cmを超えるような場合などでは、再発を防ぐ目的で化学療法が行われます。また、術前に化学療法あるいは化学放射線療法が行われることもあります。これらの治療選択は、がんの進み具合によって異なるため、特に病態が多岐にわたるステージIIIAを含めて、正確な評価・診断にもとづく判断が求められています。

2cmを超えるがんは、術後化学療法

　非小細胞肺がんの手術をして、リンパ節や他臓器への転移がなく、がんの大きさが2cm以下だったステージIの患者さんについては、基本的に手術のみで完治を目指します。ただし、がんの大きさが2cmを超える場合は、ステージIであっても術後化学療法を行います。この場合は経口薬による化学療法が基本です。一方所属リンパ節への転移が認められるステージIIからIIIAでは、シスプラチンなどのプラチナ系薬剤を中心とした術後化学療法が行われます（図1参照）。

　ステージIでも、がんの大きさが2cmを超えている場合や、ステージIIやIIIでは手術でがんを取り除いても目に見えない微小ながんが残っている可能性があり、もう片方の肺や、脳、骨などへの転移することがあります。術後化学療法は、再発や転移を防ぐために行われます。臨床試験の結果からも、肺がんの術後に全身療法である化学療法を行ったほうが、経過観察をするだけよりも再発や遠隔転移を抑えられ、生存期間が有意に延長することが明らかになっています。

ステージI（大きさ2cm以上）の術後化学療法

　ステージIの患者さんでがんの大きさが2cm以上の場合は、経口薬のテガフール・ウラシル（製品名：UFT〔ユーエフティ〕）を2年間服用します（表1参照）。

　ステージIIからステージIIIAでは、シスプラチンシスプラチンなどのプラチナ系薬剤と抗がん剤1薬を併用した化学療法を行います。一般的には、シスプラチン＋ビノレルビン（製品名：ナベルビン）の併用療法が多いですが、施設によって併用する薬は異なり、シスプラチン＋テガフール・ギメラシル・オテラシル（製品名：TS-1〔ティーエスワン〕）の併用療法を行う施設もあります。

　しかし、術後化学療法を行うにあたっては、あくまで正確で慎重な判断が必要です。なぜなら、手術で完全切除が行われていれば、がんが治っていることも十分考えられるからです。また、術後の再発を抗がん薬によって抑えられたとしても、それによる延命効果よりも抗がん剤の副作用によるデメリットのほうが強く出る可能性もあります。

　日本肺癌学会がまとめた「肺癌診療ガイドライン2017」によれば、腺がんのステージIの完全切除例では、手術単独でも74％が再発していないため、術後化学療法の安全性を十分考慮したうえで行うべきだとしています。

　ステージII～IIIAで推奨されている術後化学療法は、すべて国外の臨床試験のデータをもとにしているシスプラチン併用化学療法です（一部の試験は日本の施設も参加）。そのため、必ずしも日本の肺がんや手術技術に適合しているとはいえません。また、エビデンスの根拠となった臨床試験は全身状態が良好な患者さんを対象に実施されており、それでも副作用による治療関連死は約1％の症例に認められています。この点では手術死亡率は約0.5％であり、手術のほうが安全とさえいえます。

　このように、患者さんの年齢や全身状態も考慮に入れ、メリット・デメリットを十分に理解したうえで術後化学療法を行うかどうかを選択すべきです。術後化学療法は「絶対にやらなければいけない」のではなく「やることが望ましい」という考えのもとに判断されるべきでしょう。

ステージI、IIの術前化学療法と術後化学療法

　最近、化学療法を行って肺がんを小さくしてから手術する「術前化学療法＋手術」を行う施設が増えています。手術が可能な非小細胞肺がんに対して術前化学療法の有効性を検討した複数の臨床試験結果を解析（メタ解析という）したところ、「手術単独群」と「術前化学療法＋手術群」との比較では、後者のほうが全生存期間（OS）を有意に延長することがわかり、術前化学療法の有効性が確かめられたからです。

　投与法についての臨床試験では、ステージI～IIに対する術前化学療法として、「ドセタキセル（製品名：タキソテール）単剤」と「シスプラチン＋ドセタキセル併用療法」が比較され、後者のほうの成績が有意に高いとの結果が出ています。

　さらに、術前化学療法と術後化学療法とでは、どちらの有効性が高いかを比較したメタ解析では、両者の有効性は同等であると結論されています。その点について「肺癌診療ガイドライン2017」は、エビデンスの量、質ともに術後化学療法が優っているとしています。さらに、術後化学療法のほうが治療の対象や方法が明確なため、実地臨床ではステージI～IIまでの早期のがんにはまず手術を行い、病理診断にしたがって化学療法の適応を検討することが多いと示しています。

ステージIIIでは手術可能かの見極めが大切

　治療選択の判断が難しいのが、局所進行期とされるステージIIIです。

　ステージIIIは、がんの大きさ、リンパ節への転移の状態でさらにA、B、Cの3つに分類されます。同じステージIIIAでも8つ、ステージIIIBでは7つ、ステージIIICは２つのパターンがあります。

　一般的には、ステージIIIAなら手術は可能で、放射線療法や化学療法のいずれかを組み合わせた治療が行われます。ステージIIIB、IIICでは手術の適応とはならず、化学療法か放射線療法、あるいは両者を併用する化学放射線療法が選択肢となります。

　手術が可能なステージIIIAでは、可能性は低いですが根治を目指せ、5年生存率は約30～40％です。化学放射線療法を行った場合の5年生存率は、約15～20％程度です。

肺がんステージIIIA リンパ節への転移はN0で、T分類はT4。
リンパ節への転移はN1で、T分類はT3、T4のいずれか。
リンパ節への転移はN2で、T分類はT1a、T1b、T1c、T2a、T2bのいずれか。

肺がんステージIIIB リンパ節への転移はN2で、T分類はT3、T4のいずれか。
リンパ節への転移はN3で、T分類はT1a、T1b、T1c、T2a、T2bのいずれか。

肺がんステージIIIC リンパ節への転移はN3で、T分類はT3、T4のいずれか。

ステージIIIは術後のステージ変更も多く、治療選択が難しい

　手術可能なステージIIIAのがんに対しては、術前化学療法は生存率を改善する有効な治療とされています。しかし、臨床試験の結果では、術前に化学療法あるいは化学放射線療法を行ってから手術した場合について、がんを縮小させる効果は示したものの、生存率の改善には寄与しなかったとの報告もあります。それでも、術前に化学療法か化学放射線療法を行ってから、片肺を全摘する手術を受けた場合には合併症による死亡率が高かったのに対して、肺の一部を残す肺葉切除にとどまった手術に関しては生存期間を延長する有用性が示されています。

　一方で考慮したいのは、術後のステージ変更が多いことです。例えば、画像検査の結果、がんの大きさが3cm以下でもリンパ節への転移によって、ステージIIIと診断されたものもあります。しかし、手術して取ったリンパ節の組織を調べたら、ステージIになったという例は少なくなく、術前にステージIIIと診断されたがんの半数はステージIIIではなかったというデータもあります。また、ステージIIIAでN2のがんの切除後の5年生存率は施設によって違いがあり、5％から60％と、かなりの差があることも明らかになっています。

　こうしたこともあり、ステージIIIAのがんに対して「手術単独」か「化学療法、または化学放射線療法＋手術」のどちらを行うべきかについては、医師の間でも議論のあるところです。化学療法や放射線化学療法を行ったのちに手術するのは患者さんの負担が大きいため、まず手術して病期を確かめたうえで次の治療を決めたほうがよいとの意見がある一方で、高齢の患者さんでは手術の負担のほうが大きいので、手術の前に化学療法を行ったほうがよいとする意見、さらには手術をせずに化学放射線療法のみでもよいとする意見もあり、定まっていません。

　また、全摘ではなく肺の一部を取る肺葉切除で済むようならステージIIIAの患者さんに対してはまず手術を行うのがよいのではないかとの意見もあります。

　いずれにしろ、ステージIIIは範囲が広いため治療の選択肢は多岐にわたり、個々の患者さんの状況によって判断は異なるため、呼吸器外科や呼吸器内科、腫瘍内科、場合によっては放射線科なども含め、各専門医が連携したうえでの治療方針の検討が欠かせません。判断に迷った場合はセカンドオピニオンを考えることも必要でしょう。

手術不可能の肺がんで手術を可能にする2つの手術法

　コンバーション手術は、手術ができないと判断された進行がんに対して、化学療法を行ってがんを小さくして、画像診断などで手術ができるとわかった場合に手術でがんを切除する治療です。似たような治療に術前化学療法がありますが、これはあくまで手術可能ながんに対する治療法で、手術の効果を高めるのが目的です。