プレシジョン・メディシン(精密医療)が変える がん遺伝子変異別の大腸がん治療とは

吉野孝之先生
監修:国立がん研究センター東病院 消化管内科長 吉野孝之先生

2017.11 取材・文:村上和巳

 大腸がんは症状の進行度合いによって、病期がステージ0~4までの5段階に分けられますが、早期に発見されれば治癒を目指す治療が望め、国立がん研究センターが公表している大腸がんの5年相対生存率では、ステージ1で98.8%、ステージ2で91.3%です。新たに注目を集めているのが、患者さんがもつ遺伝子変異に最適な治療方法を選択して実施するプレシジョン・メディシン(精密医療)による個別化医療です。近年、大腸がんで注目されている遺伝子の1つRAS遺伝子と、RAS遺伝子変異を標的とした治療法を解説します。

有効な新薬の登場が、生存期間の延長に大きく貢献

 大腸がんは、1980年代はフルオロウラシル(製品名:5-FU)という抗がん剤と、その効果を増強するホリナートカルシウムという薬を併用することで得られた患者さんの生存期間は1年程度でした。しかし、現在では3~4種類の薬剤を併用することで患者さんの生存期間は3年近くまで延長しました。診断の進歩なども影響していますが、この間の生存期間の延長に最も大きく貢献しているのは、大腸がんに有効な新薬が数多く登場したことです。現在では日本とアメリカ、ヨーロッパでひとつの新薬候補に対する共同の臨床試験が行われるようになり、日本でも海外と同じ速さで新薬が使えるようになっています。

 現在、大腸がんの治療として医療保険で認められている薬剤は、前述のフルオロウラシルにイリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビンといった、細胞に対する毒をもって毒(がん細胞)を制する殺細胞性抗がん剤に加え、がんの増殖や生存に必須な分子の働きを抑える分子標的治療薬も含めて約10種類。現在新薬承認を目指して臨床試験中のものも数多くあります。

 ただ、治療成績は向上しても、こうした新薬が全ての大腸がん患者さんに有効ではなく、また有効な患者さんでも全ての患者さんが長期間有効性を保てるわけではありません。そうした課題に直面した中で新たに注目が集まっているのが、「プレシジョン・メディシン」という考え方です。

プレシジョン・メディシンに欠かせない遺伝子検査

 がんは、遺伝子についた傷が原因で発生したがん細胞が異常増殖し、その進行とともにヒトを衰弱させていきます。これまでの研究の結果、特定の遺伝子の変異や過剰発現により、がん細胞の増殖が加速化することが分かってきました。もっともこの遺伝子の変異などは数多く報告され、患者さんによってどの遺伝子変異をもっているかも異なります。

 そして一部の遺伝子変異に対しては有効な薬も開発されているため、患者さんの遺伝子を調べて、それぞれに適した薬剤を選択するのがプレシジョン・メディシンです。これまでがんのプレシジョン・メディシンは肺がんが中心でしたが、大腸がんでも標的となる遺伝子が徐々に明確になり、対応する薬剤も登場してきています。

大腸がん患者さんの5割弱にRAS遺伝子の変異が

 近年、大腸がんで注目されている遺伝子の1つが、「RAS遺伝子」です。一般に細胞の表面には、上皮成長因子受容体(EGFR)というタンパク質があり、ここに上皮成長因子(EGF)が結合すると細胞増殖の信号を伝えて細胞が増殖します。このEGFRはがん細胞の表面に非常に多くあるため、がん細胞は増殖しやすくなっています。この仕組みによるがん細胞増殖を防ぐため、分子標的薬の一種としてEGFRに結合する抗EGFR抗体のセツキシマブ(商品名:アービタックス)、パニツムマブ(商品名:ベクティビックス)といった薬があります。分子標的薬にはもう一種、血管内皮増殖因子(VEGF)抗体薬のベバシズマブ(商品名:アバスチン)、ラムシルマブ、アフリベルセプト ベータ(ザルトラップ)があります。

 ところがこれらの薬を投与しても、効かない大腸がん患者さんもいます。そうした患者さんではEGFRとEGFの結合後に細胞増殖の信号を伝えるRAS遺伝子に変異があることがわかってきました。おおむね大腸がん患者さんの5割弱には、この変異があると報告されています。このため現在は大腸がんで薬物治療を受ける場合は、RAS遺伝子の変異の有無を調べる検査を行うことになっています。

遺伝子異常のある大腸がんは、抗がん剤の効果が得にくいケースも

 これ以外にも近年、細胞内の信号伝達と細胞増殖に関与するBRAF遺伝子の変異(BRAF陽性)、EGFRと同じように細胞増殖に関わる遺伝子タンパクHER2の過剰発現(HER2陽性)、細胞増殖の際に遺伝子情報を正確に伝える機能が低下しているマイクロサテライト不安定性(MSI-H)などという、遺伝子の異常を持つ大腸がんがあることも分かってきました。

 しかも、こうした遺伝子異常のある大腸がんでは、これまでの標準治療と言われた殺細胞性抗がん剤などの治療の効果がそれほど高くないのが実態です。例えばBRAF陽性の大腸がんは予後の悪い大腸がんのひとつと言われ、BRAF陽性の場合は、大腸がんで保険適応されている薬全てを駆使したとしても平均的な生存期間は1年程度というのが現状です。

乳がんで使われる薬が、HER2陽性の大腸がんで有効との報告が

 大腸がん患者全体の中でBRAF陽性は約5%、HER2陽性が約3%、MSI-Hは約2~3%です。現在、BRAF陽性では他のがんで使用されているBRAF阻害薬を軸にした併用療法、HER2陽性では既に乳がんで使用されている抗HER2抗体薬の併用、MSI-Hでも同じく免疫チェックポイント阻害薬が有効と報告されています。

 もっとも現時点での難点は、RAS遺伝子以外の遺伝子変異に合わせた治療薬も遺伝子検査も保険適応になっていないことです。そして今も大腸がんでの新たな遺伝子変異の発見・研究は進んでいます。

次世代シークエンサーで、143種類もの遺伝子検査が一度に可能

 肺がんと大腸がんのプレシジョン・メディシンの実現に向けて、全国約200の医療機関と15の製薬会社が共同で「SCRUM-Japan」という組織を結成し、現在患者さんの遺伝子検査に関する研究を進めています。

 SCRUM-Japanでは、参加する医療機関に来訪した大腸がん患者さんに対して、次世代シークエンサーという新たな検査方法で1人当たり143種類もの遺伝子検査を一度に実施し、大腸がんの増殖に関与する遺伝子変異の分類を行っています。検査で判明した遺伝子変異情報をもとに該当する新薬の臨床試験があれば、患者さんに伝えて参加意向を聴き取ります。1人当たりの検査費用は50万円以上と高額ですが、SCRUM-Japanに集まった研究費で全額賄われています。現在はSCRUM-Japanに参加する医療機関のみでこの検査を受けることが可能です。

 将来的にこの検査が保険適応になれば、多くの大腸がん患者さんに福音をもたらすことができます。SCRUM-Japanでは、第2期プロジェクトを2017年4月から開始し、2019年3月までに肺がん2,500例、消化器がん3,000例の登録を見込んでいます。

がん治療そのものを変貌させる可能性を秘めたプレシジョン・メディシンに期待

 このプレシジョン・メディシンの進展は大腸がんのみならず、がん治療そのものを変貌させる可能性も秘めています。既にアメリカではがんの新薬の臨床試験に関して、これまでの臓器別がんごとの臨床試験ではなく、遺伝子変異ごとに臓器横断的な臨床試験を行おうとする新たな動きも始まっています。この試験方法は、「バスケット試験」と呼ばれています。

 バスケット試験が行われるようになれば、特定の臓器では数%しか患者さんがいないがんでも、臓器横断的には数多くの患者さんがいるため、臨床試験をスムーズに行え、新薬開発が活発になるというメリットも生まれます。

プロフィール
吉野孝之(よしのたかゆき)

1995年 防衛医科大学校卒業
1997年 国立がん研究センター中央病院病理部
1999年 国立がん研究センター東病院消化器内科
2002年 静岡県立静岡がんセンター消化器内科
2005年 米国メイヨークリニック、バンダーピルト大学、ダナハーバーがん研究所に留学
2007年 国立がん研究センター東病院消化器内科
2010年 国立がん研究センター東病院消化管内科医長
2014年 現在 国立がん研究センター東病院 消化管内科 科長

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